miércoles, 29 de abril de 2009

Enfermedades relacionadas con Linfocitos T

Hay dos enfermedades relacionadas con la incorrecta maduración de los linfocitos T:

 La diabetes insulinodependiente se debe a que los linfocitos T citotóxicos no reconocen a las células beta del páncreas y por lo tanto las destruyen. 

En el lupus eritematoso sistemático los linfocitos T citotóxicos destruyen diversos tipos celulares afectando a órganos vitales, produciendo la muerte del individuo.

Linfocitos T: MAduración y Selección





Maduración: 

Los Linfocitos T no maduran en la médula ósea, su precursor migra al timo por vía sanguínea.

La maduración del Linfocito T es compleja. Si tenemos LT no muy bien seleccionados serán capaces de reaccionar y provocarán un desastre.

Necesitamos una buena selección de LT. Los precursores van a ir al timo.

La corteza está formada por celulas epiteliales, y la médula está formada por un estroma de fibroblastos y celulas dendríticas.

En medio esta la zona corticomedular. Esta estructura se repite en todos los lóbulos.

En los lóbulos migran los precursores de celulas T, y al llegar al timo se llaman timocitos. Los timocitos al interaccionar con el timo sufrirán un proceso de desarrollo, selección y diferenciación. Hay proliferación celular enorme en el timo y muerte celular.

Al final muy pocas celulas salen a periferia. Son las que van a formar el repertorio de los LT.

 

Primero hay el precursor linfático que entra en el timo: timocitos que se llaman pro-T y no expresan ni CD4 ni CD8 por lo que se les llama dobles negativos. Los dobles negativos empezarán a expresar los enzimas para el reordenamiento (recombinasas= RAG y la TdT que son esenciales para la recombinación). Estos no tienen receptores.

Ahora como expresan Tdt y RAG se produce un reordenamiento del gen β (los LT tienen un receptor αβ). Hay el reordenamiento del gen β y en principio se expresa en citoplasma. Pero la β se puede asociar a una cadena preα formando un pre-receptor. Quando expresan en prerreceptor se les llama pre-T. El pre-T está en superficie e interacciona con un ligando del estroma tímico que es desconocido e inicia el reordenamiento de la cadena α.

Después del reordenamiento α se produce la expresión del receptor. A la vez se expresan los dos correceptores (CD4 y CD8) y las llamamos células dobles positivas. Son teóricamente capaces de reconocer antígeno, pero son celulas immaduras porque expresan el receptor a bajos niveles.

Hay cantidad de celulas dobles positivas que son autoreactivas y sufrirán el proceso de selección tímica, la selección tímica va ha hacer que aumente el nivel de receptores y que se exprese CD4 o CD8, y dejan de ser proliferativas. Pasan a periferia ya como celulas T maduras. (las T maduras no son proliferativas)


Selección: 

Selección positiva

Hay una celula T con CD4, CD8 y receptor, después hay una celula epitelial del timo (TEC) con moléculas de MHC I y MHC II.

Si MHC II reconoce el LT, el CD4 se irá consolidando (el ligando de CD4 en la molécula de MHC II en su parte no polimórfica) ya que tb reconoce el MHC II. Si esto ocurre se manda una señal negativa al CD8 para que deje de expresarse.

Si la cel T interacciona con MHC I, entonces CD4 no interacciona, pero CD8 interacciona con MHC I y se manda una señal negativa a CD4 para que no se exprese.

La interacción será entre:

      MHC II- CD4

      MHC I-  CD8

 

Selección negativa

Ya encontramos moléculas CD4/ CD8. Hay una interacción con cels dendríticas o con cels de la médula, esta interacción de alta intensidad induce muerte.

Solo sobreviven celulas que reconocen MHC propio- péptido propio con baja intensidad.

 

Educación tímica: selección negativa

En el timo cualquier TCR que reconoce con alta afinidad recibe una señal negativa de muerte.

Si lo reconoce con baja afinidad pasan a la periferia como repertorio de LT que sobreviven en periferia si van interaccionando con el péptido propio alguna vez.

Una de estas cels se va a encontrar un péptido bacteriano que haga que la interacción sea de alta afinidad y generará una respuesta immune. 

 

Interacción de alta intensidad en el timo: muerte

Interacción de baja intensidad en el timo: supervivencia

Interacción de alta intensidad en periferia: resp inmune

Interacción de baja intensidad en periferia: supervivencia 

Linfopoyesis. Linfocitos T:


Los linfocitos T proceden de la célula primitiva linfoide, progenitor común a todos ellos, ubicada en la médula ósea.

El estadio incial en la formación del linfocito T se ha denominado protimocito. Este presenta actividad para la transferasa terminal desoxinucleotidasa (TdT). Posee los antígenos HLA-DR, CD 7, CD 2 y expresa CD 3 citoplasmático. El protimocito, al ponerse en contacto con el epitelio tímico y bajo la influencia de hormonas (timosina y timpoyetina) evoluciona hacia los diferentes estadios de diferenciación.

En el seno del timo los linfocitos T (timocitos) maduran y adquieren plena competencia inmunológica. En la corteza, que constituye un 80% de la glándula tímica, se localizan los timocitos más inmaduros , que tras un proceso de maduración pasan a la zona medular constituida por el 15% restante del timo y formada por linfocitos T que poseen caracteres de madurez fenotípica y funcional. 

Hoy en día se conoce que en la médula del timo, especialmente alrededor de los cuerpos de Hassal, se sitúan linfocitos B que se encuentran en estado de activación con muchas mitosis. Estos linfocitos B del timo presentan el antígeno Ki 67 y carecen de CD 21. Dichas células parecen tener un papel funcional, actuando como presentadores de antígenos somáticos a las células del timo. 

Se reconocen tres poblaciones de timocitos:

Los timocitos inmaduros o iniciales, localizados en la parte subcapsular de la corteza tímica y que expresan CD 7 y CD 2, asimismo OKT 9 y CD 38 y el enzima TdT. Esta población representa el 10% de todos los timocitos. 
Los timocitos de la parte más profunda de la corteza o timocitos corticales tardíos, representan cerca del 80% de los timocitos, presentan el CD 7, CD 2 y CD 38 y adquieren el CD 1, CD 5, CD 4, CD 8 y aún tienen actividad TdT. 
Los timocitos medulares constituyen el 10% restante; ya no poseen CD 1, CD 38, ni son TdT (+). En este estadio adquiern un nuevo antígeno, el CD 3. Parte de estos timocitos, una mínima proporción, coexpresan los antígenos CD 4 y CD 8, mientras que la mayoría expresan o uno o el otro igual que lo que ocurre con los linfocitos de sangre periférica.

Los linfocitos T de la sangre periférica constituyen entre un 65% y 75% de los linfocitos circulantes. En la sangre periférica se distinguen cuatro tipos de linfocitos T:

Los linfocitos supresores. 
Los linfocitos colaboradores. 
Los linfocitos T citotóxicos. 
Los linfocitos T de la hipersensibilidad retardada.

Los linfocitos T llegan con la sangre a los órganos linfoides periféricos, asentando en localizaciones precisas: zona cortical profunda y área interfolicular de los gánglios linfáticos, manto periarteriolar de la pulpa del bazo, y áreas interfoliculares de las placas de Peyer intestinales y órganos linfoides bucofaríngeos. Tras una estancia en dichos órganos regresan a la circulación general, prolongándose este circuito durante meses o años. Los linfocitos T, bajo la influencia de un primer estímulo antigénico, sufren una etapa de transformación blástica, dando lugar al T-inmunoblasto, con producción de unas glicoproteínas de bajo peso molecular, denominadas linfocinas (sustancias mediadoras de la hipersensibilidad retardada). Estas células blásticas dan origen posteriormente a los linfocitos T dotados de memoria inmunológica, lo que significa que al enfrentarse con un segundo estímulo antigénico responden inmediatamente con la producción de linfocinas, siendo pues responsables de los fenómenos de inmunidad celular.

Timo, Funciones

Funciones del timo

• Desarrollo de Linfocitos T inmunocompetentes: Th y Tc.

• Proliferación clones LT maduros vírgenes.

Autotolerancia inmunológica.

• Función endocrina.

Hematopoyesis fetal.

La principal función del timo es la de producir linfocitos T. Los linfocitos se forman en la corteza del timo bajo la influencia de las hormonas producidas por las células reticulares. En el timo tiene lugar un proceso de aprendizaje de los linfocitos para que reconozcan las células del organismo. Los linfocitos que no reconocen correctamente a las células del organismo son eliminados por los macrófagos

Los linfocitos T son liberados al torrente sanguíneo llegando finalmente a los ganglios linfáticos, al bazo, a las amígdalas y a las placas de Peyer.

martes, 28 de abril de 2009

Timo

Introducción


El timo es un órgano cervicotoracico, impar y mediano, situado en la base del cuello y en la parte superior del mediastino superior. El timo es uno de los dos órganos linfáticos primarios (el otro es la medula ósea). Se asemeja a las glándulas endocrinas, no solo porque se desarrolla a partir del tercer arco braquial, sino también porque tiene la estructura de una glándula de secreción interna. También tiene funciones de secreción de hormonas, con efectos inmunomoduladores. Su acción en la formación de los linfocitos y en la funciones de inmunidad le confiere gran importancia funcional. Esta última es predominante en los neonatos y en los niños. El timo entra en regresión a partir de la pubertad, cuando los principales tejidos linfoides están plenamente desarrollados. En el adulto, está representado por vestigios fibroadiposos que sustituyen una buena parte de su parénquima.


Las células del timo son de tres tipos principales: timocitos morfológicamente similares a los linfocitos de sangre, células fagociticas del retículo y células epiteliales reticulares.

Su volumen varia con la edad, alcanza su máximo a los dos anos y se reduce después paulatinamente hasta la edad adulta. Es de color rosado en el feto, más o menos gris en el niño, y se torna amarillento en el joven y en el adulto. Tiene un peso de 12gr en el recién nacido, de 15 gr en el niño y de 3 gr en el adulto.



Ubicación

El timo se encuentra habitualmente en el mediastino anterosuperior por delante de los grandes vasos. Su extensión inferior es variable, pudiendo alcanzar hasta el diafragma. En los primeros años de vida su borde superior puede alcanzar hasta la vecindad de la glándula tiroides y su borde inferior generalmente se sobrepone a la mitad inferior del corazón.





Conformación exterior y medio de fijación


Posee forma más o menos de huso, con su eje mayor vertical, por lo que se le pueden considerar un cuerpo y dos extremidades. El cuerpo comprende la parte media del órgano y está compuesto por dos lóbulos, derecho e izquierdo, unidos por su cara interna; la línea de unión excepcionalmente ocupa la línea media y es tan intima que llegan a confundirse uno con otro. La cara anteroexterna del cuerpo es lisa y presenta facetas poligonales que dan idea de una constitución lobulillar.

El extremo superior del timo se halla bifurcado, siendo de forma cónica cada una de las ramas, que alcanza altura desigual. Llegan a menudo a ponerse en contacto con la base del cuerpo tiroides.

El extremo inferior o base del timo es ancho y, con frecuencia, también ligeramente bifurcado.

El timo está rodeado por una capsula fibrosa que toma adherencias, por arriba, en el polo inferior del tiroides por medio del ligamento timotirohideo y en las envolturas de los gruesos vasos del cuello. Por detrás, se adhiere íntimamente al pericardio fibroso, mientras que por delante se une al esternón solo por una delgada capa de tejido conjuntivo laxo; igual adherencia conjuntiva tiene con la tráquea.

De la cara profunda de la envoltura del timo, parten tabiques fibrocunjuntivos que se introducen en los lobulillos tímicos y forman el estroma conjuntivo de la glándula.



Relaciones


Es ligeramente aplanado de adelante hacia atrás y se distingue en él una cara anterior, otra posterior, dos bordes laterales, y dos extremidades.

La cara anterior esta en relación, de arriba abajo, con los músculos infrahioideos y la aponeurosis cervical media, con el tejido celular y la piel del cuello; más abajo se relaciona con la inserción de los músculos infrahioideos. Alcanza hasta el quinto o séptimo cartílago costal y se pone en relación también con el musculo triangular del esternón y la arteria mamaria interna.

La cara posterior esta en relación con la tráquea y su bifurcación, así como la cara anterior del pericardio fibroso; corresponde a la cara anterior de las aurículas y a la terminación de la cava superior. En su parte superior tiene relación profunda con los gruesos vasos arteriales y es más superficial con los troncos venosos braquiocefálicos derecho e izquierdo. Es frecuente observar que el tronco venoso braquiocefálico izquierdo cruza al timo, y forma un canal más o menos profundo en esta que marca el límite de sus porciones cervical y torácica.

La cara posterior también está en relación con los nervios cardiacos y con los nervios frénicos que recorren su porción posterolateral. La relación es mas intima con el nervio frénico izquierdo que con el derecho.



Constitución anatómica


Los lobulillos tímicos son masas independientes, de forma irregular, sostenidos por un cordón central, el cual, plegado sobre si mismo reduce considerablemente la longitud del órgano. El lobulillo tiene su envoltura y está constituido por substancia cortical, tabicada, densa, formada por células estrelladas que contienen células en vías de división, que son las pequeñas células tímicas. En la substancia medular se encuentran gruesas células degeneradas que forman capas concéntricas como las de una cebolla, y constituyen los corpúsculos de Hassall.



Barrera hematotímica


Los vasos sanguíneos que transitan por el tejido linfoide presentan una barrera de protección especial. El endotelio de estos vasos es continuo y presenta una lámina basal continua y gruesa formada por células reticulares y endoteliales. Envolviendo a los capilares hay una capa adicional de células reticulares. Los vasos que transitan por la médula no presentan esta barrera. Las vénulas de la médula deben permitir la entrada de linfocitos T en el torrente sanguíneo, por lo tanto poseen un endotelio monoestratíficado plano convencional.



Vascularización e inervación


-Arterias

· Dos arterias tímicos superiores: llegan al timo por su extremidad superior, provenientes de la arteria tiroidea inferior.

· Dos arterias tímicos laterales: originadas en la arteria torácica interna, llegan a los lóbulos del timo.

· una arteria tímica posterior: la arteria tímicas central (A. Latarjet y Murard). Procede del tronco braquiocefálico en la proximidad de su origen en el arco de la aorta o directamente de este.


-Venas

Emergen de la superficie del órgano, desde donde van a terminar en las venas torácicas internas, pericardiofrenicas, tiroidea inferior, o en la vena braquiocefálica izquierda.


-Linfáticos


Los eferentes se originan bajo la capsula y son:

· Superiores, tributarios de los ganglios cervicales profundos inferiores.

· Anteriores, terminan en los ganglios paraesternales.

· Posteriores, que alcanzan los ganglios prepericardicos.


-Nervios

Provienen del simpáticos cervical, así como del nervio vago. Son independientes de las raíces vasculares.



En el ser vivo

Anatomía funcional


Las funciones del timo son complejas, como lo son las de los elementos a los cuales el asegura su formación: los linfocitos. Este órgano también desempeña una acción sobre la envoltura de las enfermedades autoinmunitarias; en consecuencia, la timectomia puede mejorar los síntomas de la miastenia grave.



Evolución


Es un órgano macroscópicamente transitorio que obtiene su máxima actividad hacia la pubertad. En el adulto sus vestigios están representados por formaciones fibrosas, cordones o láminas desarrollados en forma variable, extendidos desde la región tiroidea hasta el pericardio en el mediastino anterior, rodeados por un tejido celuloadiposo con el cual constituye el cuerpo adiposo retroesternal.



Exploración

Por sus dimensiones y situación el timo no se puede palpar y no es visible en las radiografías cervicotoracicas. Por el contrario sus tumores benignos o malignos se manifiestan en las radiografías en forma de opacidades de volumen variable, a veces medias, pero por lo general lateralizadas. Como el órgano mismo, estas opacidades son altas, medianas o bajas, algunas descienden hasta el nivel de las raíces pulmonares, pero vistas de perfil, son siempre anteriores. Por cateterismo venoso braquial se ha podido llegar a las venas tímicos que terminan en la vena braquiocefálica izquierda, y a este nivel se puede retirar sangre para la numeración e identificación de los linfocitos, o bien para opacificar las venas en este punto. El timo se puede observar directamente por mediastinoscopia, y en forma simultánea se puede extraer material para biopsia.