Hay dos enfermedades relacionadas con la incorrecta maduración de los linfocitos T:
La diabetes insulinodependiente se debe a que los linfocitos T citotóxicos no reconocen a las células beta del páncreas y por lo tanto las destruyen.
En el lupus eritematoso sistemático los linfocitos T citotóxicos destruyen diversos tipos celulares afectando a órganos vitales, produciendo la muerte del individuo.
Maduración:
Los Linfocitos T no maduran en la médula ósea, su precursor migra al timo por vía sanguínea.
La maduración del Linfocito T es compleja. Si tenemos LT no muy bien seleccionados serán capaces de reaccionar y provocarán un desastre.
Necesitamos una buena selección de LT. Los precursores van a ir al timo.
La corteza está formada por celulas epiteliales, y la médula está formada por un estroma de fibroblastos y celulas dendríticas.
En medio esta la zona corticomedular. Esta estructura se repite en todos los lóbulos.
En los lóbulos migran los precursores de celulas T, y al llegar al timo se llaman timocitos. Los timocitos al interaccionar con el timo sufrirán un proceso de desarrollo, selección y diferenciación. Hay proliferación celular enorme en el timo y muerte celular.
Al final muy pocas celulas salen a periferia. Son las que van a formar el repertorio de los LT.
Primero hay el precursor linfático que entra en el timo: timocitos que se llaman pro-T y no expresan ni CD4 ni CD8 por lo que se les llama dobles negativos. Los dobles negativos empezarán a expresar los enzimas para el reordenamiento (recombinasas= RAG y la TdT que son esenciales para la recombinación). Estos no tienen receptores.
Ahora como expresan Tdt y RAG se produce un reordenamiento del gen β (los LT tienen un receptor αβ). Hay el reordenamiento del gen β y en principio se expresa en citoplasma. Pero la β se puede asociar a una cadena preα formando un pre-receptor. Quando expresan en prerreceptor se les llama pre-T. El pre-T está en superficie e interacciona con un ligando del estroma tímico que es desconocido e inicia el reordenamiento de la cadena α.
Después del reordenamiento α se produce la expresión del receptor. A la vez se expresan los dos correceptores (CD4 y CD8) y las llamamos células dobles positivas. Son teóricamente capaces de reconocer antígeno, pero son celulas immaduras porque expresan el receptor a bajos niveles.
Hay cantidad de celulas dobles positivas que son autoreactivas y sufrirán el proceso de selección tímica, la selección tímica va ha hacer que aumente el nivel de receptores y que se exprese CD4 o CD8, y dejan de ser proliferativas. Pasan a periferia ya como celulas T maduras. (las T maduras no son proliferativas)
Selección:
Selección positiva
Hay una celula T con CD4, CD8 y receptor, después hay una celula epitelial del timo (TEC) con moléculas de MHC I y MHC II.
Si MHC II reconoce el LT, el CD4 se irá consolidando (el ligando de CD4 en la molécula de MHC II en su parte no polimórfica) ya que tb reconoce el MHC II. Si esto ocurre se manda una señal negativa al CD8 para que deje de expresarse.
Si la cel T interacciona con MHC I, entonces CD4 no interacciona, pero CD8 interacciona con MHC I y se manda una señal negativa a CD4 para que no se exprese.
La interacción será entre:
MHC II- CD4
MHC I- CD8
Selección negativa
Ya encontramos moléculas CD4/ CD8. Hay una interacción con cels dendríticas o con cels de la médula, esta interacción de alta intensidad induce muerte.
Solo sobreviven celulas que reconocen MHC propio- péptido propio con baja intensidad.
Educación tímica: selección negativa
En el timo cualquier TCR que reconoce con alta afinidad recibe una señal negativa de muerte.
Si lo reconoce con baja afinidad pasan a la periferia como repertorio de LT que sobreviven en periferia si van interaccionando con el péptido propio alguna vez.
Una de estas cels se va a encontrar un péptido bacteriano que haga que la interacción sea de alta afinidad y generará una respuesta immune.
Interacción de alta intensidad en el timo: muerte
Interacción de baja intensidad en el timo: supervivencia
Interacción de alta intensidad en periferia: resp inmune
Interacción de baja intensidad en periferia: supervivencia
Los linfocitos T proceden de la célula primitiva linfoide, progenitor común a todos ellos, ubicada en la médula ósea.
El estadio incial en la formación del linfocito T se ha denominado protimocito. Este presenta actividad para la transferasa terminal desoxinucleotidasa (TdT). Posee los antígenos HLA-DR, CD 7, CD 2 y expresa CD 3 citoplasmático. El protimocito, al ponerse en contacto con el epitelio tímico y bajo la influencia de hormonas (timosina y timpoyetina) evoluciona hacia los diferentes estadios de diferenciación.
En el seno del timo los linfocitos T (timocitos) maduran y adquieren plena competencia inmunológica. En la corteza, que constituye un 80% de la glándula tímica, se localizan los timocitos más inmaduros , que tras un proceso de maduración pasan a la zona medular constituida por el 15% restante del timo y formada por linfocitos T que poseen caracteres de madurez fenotípica y funcional.
Hoy en día se conoce que en la médula del timo, especialmente alrededor de los cuerpos de Hassal, se sitúan linfocitos B que se encuentran en estado de activación con muchas mitosis. Estos linfocitos B del timo presentan el antígeno Ki 67 y carecen de CD 21. Dichas células parecen tener un papel funcional, actuando como presentadores de antígenos somáticos a las células del timo.
Se reconocen tres poblaciones de timocitos:
Los linfocitos T de la sangre periférica constituyen entre un 65% y 75% de los linfocitos circulantes. En la sangre periférica se distinguen cuatro tipos de linfocitos T:
Los linfocitos T llegan con la sangre a los órganos linfoides periféricos, asentando en localizaciones precisas: zona cortical profunda y área interfolicular de los gánglios linfáticos, manto periarteriolar de la pulpa del bazo, y áreas interfoliculares de las placas de Peyer intestinales y órganos linfoides bucofaríngeos. Tras una estancia en dichos órganos regresan a la circulación general, prolongándose este circuito durante meses o años. Los linfocitos T, bajo la influencia de un primer estímulo antigénico, sufren una etapa de transformación blástica, dando lugar al T-inmunoblasto, con producción de unas glicoproteínas de bajo peso molecular, denominadas linfocinas (sustancias mediadoras de la hipersensibilidad retardada). Estas células blásticas dan origen posteriormente a los linfocitos T dotados de memoria inmunológica, lo que significa que al enfrentarse con un segundo estímulo antigénico responden inmediatamente con la producción de linfocinas, siendo pues responsables de los fenómenos de inmunidad celular.
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